Với diện tích 18.765ha, nằm ở độ cao từ 5-10m so với mực nước biển và là khu vực có rừng che phủ lớn nhất tại tỉnh Tây Ninh, được chia thành ba phân khu. Trong đó, khu được bảo vệ nghiêm ngặt là 8.590ha, khu phục hồi sinh thái: 10.080 ha còn lại là khu hành chính dịch vụ.

Lò Gò - Xa Mát có thảm thực vật rừng dạng khảm giữa rừng bán rụng lá, rừng rụng lá trên đất thấp và các dải hẹp rừng thường xanh ven sông suối và rừng tràm. Gần biên giới với Campuchia là các dải rộng đồng cỏ đất lầy với các thảm cói lác.

Hệ thực vật phong phú có giá trị như: các cây họ dầu: dầu nước, dầu cát, dầu chai, dầu song nàng, sao đen, nến mủ, một số loài đã có tên trong sách đỏ như: gõ cà te, giáng hương, mạc sưa.

Khu hệ chim tại vườn quốc gia này rất đặc trưng, tại các sinh cảnh đất ngập nước đã ghi nhận nhiều loài chim nước quý hiếm như giang sen, già đẫy nhỏ và cò nhạn, gà lôi lông tía, gà tiền mặt đỏ, chích chạch má xám. Ngoài ra, Lò Gò - Xa Mát còn là nơi dừng chân bay qua của loài sếu đầu đỏ, trên tuyến di cư về nơi sinh sản tại Campuchia. Lò Gò-Xa Mát được công nhận là một trong các vùng chim quan trọng của Việt Nam.

Trong chiến tranh chống Mỹ, Lò Gò - Xa Mát là cơ sở của Đài phát thanh Giải phóng miền Nam Việt Nam, đồng thời cũng là căn cứ cách mạng của quân giải phóng. Bởi vậy, khu vực này còn có ý nghĩa quan trọng về mặt lịch sử.

Vườn quốc gia Lò Gò - Xa Mát nơi có con sông Vàm Cỏ bắt nguồn từ Campuchia chảy qua nên rừng ở đây có vai trò quan trọng trong việc phòng hộ đầu sông. Nhiều hộ dân cư sống phụ thuộc vào nguồn tài nguyên thuỷ sản của con sông này.